La inducción de inmunotolerancia puede eliminar inhibidores

Los factores genéticos influyen en predecir quiénes desarrollan inhibidores
Author: Sarah Aldridge
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La intuición de una madre puede llevar al diagnóstico de un inhibidor, un anticuerpo contra el concentrado del producto de factor en infusiones. Amanda Heisey, de 34 años, comenzó a sospecharlo en el 2010, cuando su hijo, Peyton, tenía 10 meses. “Alrededor de septiembre de ese año, le comenzaron a sangrar las nalgas constantemente” cerca de los glúteos, dijo Amanda, enfermera diplomada de Elizabethtown, Pensilvania. Aproximadamente cada dos semanas, Peyton, quien tiene hemofilia A severa, debía recurrir a tratamiento para las hemorragias, que cada vez duraban más. “En vez de darle tratamiento tres días, estábamos haciéndolo por cuatro días, luego cinco. Yo comencé a preguntar, ‘¿Debemos aumentar la frecuencia?’” En noviembre, se diagnosticó que Peyton tenía un inhibidor, un anticuerpo contra el producto de factor usado en infusiones.

En julio del 2011, mientras Amanda participaba en la Cumbre sobre Inhibidores de la Fundación Nacional de Hemofilia (National Hemophilia Foundation) (Ver recuadro abajo, “Cumbres de información sobre inhibidores”), se convenció de que Peyton necesitaba la inducción de inmunotolerancia (immune tolerance induction o la IIT). La IIT es similar al proceso de reducción de sensibilidad a las alergias y hace que el cuerpo se familiarice con el factor de la infusión para que el sistema inmunitario lo reconozca y deje de producir anticuerpos. Esta decisión alegró a su hermano mayor, JR, quien tenía hemofilia A severa con un inhibidor que nunca recibió tratamiento. “Nos había insistido varios meses para que comenzáramos a usar la inducción de inmunotolerancia”, indicó Amanda. Se fijó una fecha para colocarle a Peyton la vía de la terapia de IIT. “Ya era hora”, comentó JR.

El momento adecuado para que su hijo inicie tratamiento de IIT depende de muchas variables, entre ellas el tipo de inhibidor, su nivel inicial y máximo, si se interrumpirá el régimen y el protocolo de su centro de tratamiento de hemofilia.

Quiénes desarrollan inhibidores

Los factores genéticos influyen en predecir quiénes desarrollan inhibidores. Los estudios prueban que los inhibidores son más comunes en afroamericanos, asiáticos e hispanos. Tienden a ser hereditarios y a presentarse en personas con mutaciones genéticas específicas.

Aproximadamente 20% a 30% de las personas con hemofilia A severa tienen inhibidores, en comparación con 3% a 13% de quienes tienen hemofilia A leve. Eso se debe a que las personas con hemofilia severa tienen menos de 1% del factor VIII (FVIII) en la sangre. Su sistema inmunitario identifica el FVIII infundido como un invasor y lo ataca, produciendo inhibidores. Los inhibidores luego se unen al concentrado del factor, neutralizando su capacidad de promover la coagulación.

La exposición intensiva y frecuente al factor concentrado a corta edad puede aumentar el riesgo de desarrollar un inhibidor. Un artículo de Rebecca Kruse-Jarres publicado en Hematology, el libro del programa educativo de la reunión anual del 2011 de la Sociedad de Hematología de Estados Unidos, examinó estudios previos de pacientes con inhibidores. Descubrió que los niños con una exposición inicial al producto que fue intensa y duró por lo menos cinco días seguidos tenían un riesgo 3.3 más alto de tener inhibidores, en comparación con quienes recibieron tratamiento durante uno o dos días. Cuando el tratamiento continuó durante 10 días o más, la probabilidad de desarrollar inhibidores en los niños era 5.5 veces más alta. Los cálculos varían, pero usualmente, los inhibidores se presentan durante los primeros 10 a 20 días de exposición.

Todo sobre los inhibidores

Se miden los inhibidores en unidades Bethesda. Si el nivel del inhibidor o título en la sangre es de menos de 5 unidades Bethesda, se considera bajo; si es de más de 5, se considera alto.

La respuesta inmunitaria al producto de factor también puede ser baja o alta, según el sistema inmunitario de la persona. Por ejemplo, un paciente con título y respuesta bajos puede tener un título 2 que no sube marcadamente después de una dosis de FVIII por infusión. “Se puede tratar a ese paciente a largo plazo con FVIII, pero necesitará una dosis alta para contrarrestar el inhibidor”, afirmó el Dr. Guy Young, MD, director del Centro de Hemostasis y Trombosis del Hospital Pediátrico de Los Ángeles.

Quienes tienen un título alto, por otro lado, tienden a tener una respuesta alta. Si se suspende el factor, por lo general el título del inhibidor baja porque no hay nada contra lo cual producir anticuerpos. “Pero apenas se les da una dosis del factor, el título les vuelve a subir mucho”, dijo Young.

[Pasos para VivirInformación básica del tratamiento]

Periodo previo a la terapia

Hay dos opiniones sobre el mejor momento para iniciar la IIT. “El enfoque tradicional es esperar hasta que el título sea de menos de 10 antes de iniciar [la inducción de] inmunotolerancia”, dijo Young. El nuevo enfoque es empezar de inmediato. Pero Young presta atención a los datos recogidos por los estudios. “La evidencia disponible indica que si el título está bajo al inicio de la IIT, la respuesta será mejor”.

Durante el periodo previo a la IIT, se deja de usar el producto de factor. “Al no exponer al sistema inmunitario al factor, se vuelve menos eficaz y deja de producir el anticuerpo. El título disminuye muy lentamente”, indicó Young.

Pero los padres no deben sentir pánico por no tener a su disposición el producto de factor. “En ese intervalo, usamos FVIIa para tratar las hemorragias cuando se producen”, afirmó Young. NovoSeven®, un producto de FVIIa producido por Novo Nordisk, es un agente que se salta el paso en la cascada de coagulación en que normalmente se requiere el FVIII.

Si bien el título del inhibidor disminuye a diferente velocidad, normalmente toma de tres a seis meses, dijo Young. “Es importante hacer pruebas mensuales en la fase previa a la IIT para poder llegar lo antes posible a ese nivel de menos de 10”.

A veces el inhibidor es resistente, y el nivel se estanca varios meses. Después de cinco meses, el título de los mellizos de Carri Nease, Connor y Tyin, ahora de 6 años y que tienen hemofilia A severa y un inhibidor, hizo lo opuesto: aumentó. “Tuvieron que acelerar el proceso a fin de ponerles vías para la IIT a los 11 meses”, dijo Carri, recepcionista de Essex, Maryland. Las vías eran necesarias para las infusiones frecuentes de factor que la IIT requiere, que pueden ser difíciles en niños pequeños con venas escurridizas. “No se debería tener que esperar un año para iniciar la IIT”, dijo Young.

Fundamento y régimen

El fundamento de la IIT es similar a la reducción de sensibilidad a las alergias. “Infundes una concentración muy alta de proteína de antígeno con la esperanza de que el sistema inmunitario se vuelva tolerante o receptivo de ese FVIII”, aseguró el Dr. Leonard A. Valentino, MD, director médico del Centro de Hemofilia y Trombofilia del Centro Médico de la Universidad Rush en Chicago. “Se trata de reeducar al sistema inmunitario”. 

No todos los productos de FVIII surten efecto. “El estándar de atención ha sido iniciar la IIT con el producto de factor en que surgió el inhibidor”, aseguró Valentino. Para la mayoría de los pacientes, se trata de un producto recombinante.

La mejor manera de realizar una infusión con el producto FVIII para la IIT es por medio de un dispositivo central de acceso a la vena, típicamente una vía. Los motivos para usar una vía en niños pequeños son muchos. “Son regordetes y todavía tienen grasa de bebé, por lo que es difícil encontrar una vena”, afirmó Young. “Y son suficientemente fuertes como para pelear contigo”.

A la mayoría de los padres, las vías les parecen caídas del cielo. “Cuando tu hijo tiene una vía, tienes la libertad de darle tratamiento cuando es necesario”, dijo Amanda. La higiene es esencial. “Solo hemos tenido una infección de vía, y eso fue con Connor el año pasado”, dijo Carri. “Simplemente hay que seguir estrictamente el protocolo”. Se debe recordar a las familias que para cualquier tratamiento dental, se deben recetar antibióticos a fin de evitar que la vía se infecte con bacterias de la boca que ingresan a la sangre.

Todavía no existen estándares universales de atención para la IIT, pero registros de pacientes con inhibidor en Estados Unidos y Europa indican que los tratamientos frecuentes con una dosis alta son los más eficaces para erradicar los inhibidores. “Peyton comenzó a tomar una dosis alta de 200 unidades por kilo (U/kg)”, indicó Amanda.

Hay que ir al médico con frecuencia para análisis durante la IIT. “Una vez que se inicia la IIT, el título aumentará mucho cuando se vuelve a dar una dosis de FVIII, pero luego comenzará a disminuir”, afirmó Young. “La única manera de notar esa tendencia es con pruebas mensuales”. Una prueba de rutina en Peyton reveló que su inhibidor había bajado a 0.8 durante el primer mes con la IIT, por lo que la dosis del factor se redujo a la mitad, a 100 U/kg.

Pero la reducción no siempre es uniforme; el nivel de inhibidor puede fluctuar. Durante su IIT, los mellizos recibieron infusiones diarias con una dosis alta de FVIII recombinante. “Ambos llegaron a cero un par de veces, pero luego a Connor le volvía a subir”, dijo Carri. El nivel máximo de Tyin fue de 7.5; el de Connor fue casi 20 veces más alto: 139.

Ya que cada paciente responde de manera diferente a la IIT, la duración del tratamiento varía. “El tiempo mínimo es 33 meses, lo que se ha comprobado con estudios del registro”, dijo Valentino. El tratamiento de Tyin duró aproximadamente ese tiempo. “Tenía 3 años y medio cuando su inhibidor simplemente desapareció”, dijo Carri. Se declaró que Tyin había adquirido tolerancia y recibe profilaxis cuatro veces por semana.

Pero la IIT no es solo para niños. “Vale la pena por lo menos probarlo con pacientes mayores que nunca han recibido tratamiento de inmunotolerancia”, dijo Valentino. Sin embargo, hay cierta inquietud sobre inhibidores arraigados. “Eso es cuando el sistema inmunitario ha estado cohabitando con el inhibidor por tanto tiempo que quizá no sea posible eliminarlo”.

Reanudar la IIT después de una interrupción por cirugía, por ejemplo, también es factible. “Si nunca realmente ha probado la IIT —la dosis y periodo de terapia total— vale la pena probarla”, indicó Young. Pero cuanto más tiempo trascurra, menos exitosa es.

Inhibidores del factor IX

Aproximadamente 5% de los pacientes con hemofilia B severa (deficiencia de factor IX) desarrollan inhibidores. Sin embargo, puede ser más difícil crear tolerancia a ellos. “La IIT probablemente tiene éxito en 40% a 50%, e incluso menos que eso”, comentó Young.

Además, a algunos pacientes con FIX les da anafilaxia, una reacción alérgica severa que puede poner la vida en peligro. Puede presentarse junto con el síndrome nefrótico, un conjunto de síntomas que indican insuficiencia renal. Ya que puede ser peligrosa una mayor exposición al FIX por medio de IIT o el tratamiento para hemorragias cada vez que se requiere, ni siquiera se puede usar el típico agente de desvío —FEIBA de Baxter— porque contiene FIX. “En ese momento, la única opción que tienen para controlar las hemorragias es NovoSeven, que no siempre es perfectamente eficaz para eso”, afirmó Young.

La definición de éxito

“Cuando el título Bethesda es de menos de 0.6 y la recuperación y media vida son normales, se considera que el proceso tuvo éxito”, dijo Young. Recuperación normal significa cuánto FVIII está disponible después de una infusión. La media vida determina el tiempo que toma que la mitad del factor permanezca en la sangre. Ambos valores se pueden obtener usando un estudio farmacocinético o de supervivencia. “Se realiza una serie de seis a ocho análisis de sangre durante 24 a 48 horas, después de una dosis de FVIII”, indicó Young. “Esa es la prueba que se requiere para evaluar si la IIT tuvo éxito”.

Opciones adicionales debido a intentos fallidos

A pesar de regímenes comparables, aproximadamente un tercio de los pacientes en IIT no toleran el inhibidor, dijo Young. Tienden a ser pacientes de alto riesgo que, ya sea, inicialmente tienen un alto título de inhibidor de 200 o más, o uno que nunca baja de 10, dijo.

Para esos pacientes, hay varias opciones. Una requiere comenzar a usar un producto de FVIII derivado de plasma que contenga factor de von Willebrand (FvW). El FvW se une al FVIII en la sangre, lo que ayuda a trasportarlo y esconderlo. “El FvW, ya que es la proteína portadora y es tan grande, sirve de camuflaje para el FVIII ante el sistema inmunitario”, dijo Valentino.

Otra alternativa es cambiar de producto de FVIII. “Si alguien no tiene éxito con un producto, lo estándar es cambiarlo”, aseguró Valentino. Connor comenzó a usar un producto de FVIII (rFVIII) recombinante, pasó a uno derivado de plasma después de no responder a la IIT y luego volvió a rFVIII porque se pensaba que se había eliminado su inhibidor. “Fue allí que reapareció más fuerte que nunca”, dijo Carri. Ahora Connor usa NovoSeven para hemorragias mientras que el inhibidor baja lentamente. Luego volverá a usar el producto derivado de plasma y seguirá haciéndolo para siempre, agregó Carri.

Una tercera opción es agregar un medicamento inmunomodulador como rituximab. Los inmunomoduladores bloquean las células B que contribuyen a la producción de anticuerpos. Los estudios prueban que entre pacientes con inhibidores que no responden, aproximadamente la mitad tuvo éxito cuando se agregó un inmunomodulador.

Sin embargo, la Dirección de Alimentos y Medicamentos no ha aprobado el uso de inmunomoduladores para el tratamiento de inhibidores. “Se deben usar solamente en el contexto de un estudio experimental, porque no comprendemos del todo los riesgos con relación a los beneficios”, dijo Valentino.

A la espera

© RayesPor más de que Connor y Peyton aún no tienen tolerancia, sus familias favorecen la IIT. “Probarlo fue lo mejor para Peyton, para darle una vida mejor sin una discapacidad posterior”, aseguró Amanda. La IIT ha hecho que Peyton tenga menos hemorragias severas y deje de tener sangrados espontáneos o articulares crónicos.

“Mientras la IIT estaba surtiendo efecto, los mellizos solo tenían moretones normales como todos los niñitos”, dijo Carri. Después de tratar cinco años que Connor desarrollara tolerancia, aconseja a los demás padres: “Sigan adelante; por lo menos tiene cierto beneficio”.

Más información

  • Visite la sección sobre inhibidores en el sitio de Internet de la NHF.
  • Lea el documento #167 de MASAC, “MASAC Recommendation Regarding the Use of Bypassing Agents in Patients With Hemophilia A or B and Inhibitors” (.pdf).
  • Kruse-Jarres, R. Current controversies in the formation and treatment of alloantibodies to factor VIII in congenital hemophilia A. Hematology 2011: 405-412.
  • “The Pros and Cons of Infusion Devices”, HemAware, marzo del 2009. 
  • “Genetic Differences Influence Inhibitor Development”, HemAware, noviembre del 2009.
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