En mayo de 2018, en coincidencia de dos días lluviosos, más de 200 investigadores, médicos, representantes de la industria farmacéutica, funcionarios gubernamentales y defensores de los pacientes de nueve países se reunieron en el campus de los Institutos Nacionales de Salud en Bethesda, Maryland, para un taller sobre el Estado de la ciencia (State of the Science, SOS) del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI).
Su objetivo era crear un plan nacional para la investigación de la complicación más importante y costosa que afecta a las personas con hemofilia: la inmunogenicidad del factor VIII (FVIII), que ocurre cuando una persona desarrolla anticuerpos contra concentrados de factor, lo que hace que la terapia sea ineficaz. Estos anticuerpos, conocidos como inhibidores, afectan aproximadamente al 30 % de las personas con hemofilia A, principalmente en la infancia y la niñez.
Una reunión muy importante
“No es sorprendente que el sistema inmunitario del paciente genere una respuesta inmune al factor”, dice Steven W. Pipe, MD, quien dirige el Programa de Trastornos de Coagulación y Hemofilia Pediátrica en la Universidad de Michigan. “Esta es la consecuencia adversa más frecuente del tratamiento con productos de factor”.
Y, sin embargo, a pesar de su prevalencia, ha habido pocos avances en el campo en casi 50 años. “La idea del SOS era ver si podíamos traer grupos de investigación de una amplia variedad de campos para analizar este problema de nuevas formas para hacer avanzar la ciencia en esta área”, dice Pipe. “¿Qué infraestructura necesitamos para aprender más de los pacientes? ¿Qué sistemas de datos necesitamos? ¿Cómo diseñamos los ensayos?”
“Antes de la reunión sobre el Estado de la ciencia, realmente no hubo un enfoque nacional para encontrar un camino a seguir”, dice el director científico de la Red Estadounidense de Trombosis y Hemostasia y hematólogo pediátrico de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregon, Michael Recht, MD, PhD. “Había mucha gente súper inteligente pensando en los inhibidores. Pero no había un enfoque unificado sobre cómo abordar los problemas con los inhibidores”.
El SOS, dice, proporcionó una guía para la investigación necesaria para comprender por qué las personas desarrollaron inhibidores; diseñar estrategias para evitar el desarrollo de inhibidores; y, si aún desarrollaron inhibidores, para prevenir las complicaciones a largo plazo que puedan ocurrir.
“El SOS estableció una serie de prioridades de investigación que necesitábamos para comprender mejor el riesgo de desarrollo de inhibidores”, dice W. Keith Hoots, MD, quien dirige la División de Recursos y Enfermedades de la Sangre en el NHLBI. Eso incluyó estudios para caracterizar las respuestas inmunitarias de bebés y niños con hemofilia grave antes, durante y después de exposiciones tempranas al reemplazo de factor.
Dicha investigación es difícil y costosa, dice, y sin embargo, eso era exactamente lo que abogaban los participantes de SOS, incluida la identificación de los factores que contribuyen a los inhibidores de la inmunidad de los padres y los eventos durante el embarazo y el parto.
Los grupos de trabajo también recomendaron cambios significativos en el diseño de los ensayos clínicos; un plan para crear un depósito biológico y realizar ensayos clínicos, incluida la participación de los pacientes en la determinación de los resultados; y prioridades para la investigación básica y traslacional de la inmunogenicidad del FVIII.
Avance rápido hasta hoy
Tres años después, dice Pipe, “hemos progresado en todos los frentes”. Eso incluye ensayos clínicos y el inicio de un biorepositorio.
“Muchos de los cambios están evolucionando”, dice Margaret Ragni, MD, de la Universidad de Pittsburgh, quien ayudó a organizar y liderar la cumbre de 2018. Sin embargo, agrega, “este no es un fenómeno que se da de la noche a la mañana”.
Ragni copresidió el grupo de trabajo sobre ensayos clínicos encargado de identificar formas de superar algunos de los desafíos inherentes a la realización de investigaciones sobre una enfermedad rara. Dichos ensayos requieren cooperación multicéntrica, dice, pero con demasiada frecuencia se aislaron en instituciones separadas. “Es una pena porque es una enfermedad rara y puede llevar años obtener respuestas”, dice. “Necesitamos encontrar una forma de hacer que esto suceda más rápidamente y hacer que las pruebas funcionen de manera más eficiente”.
Las recomendaciones de su grupo ahora forman la base de la plataforma de ensayos clínicos INHIBITOR, incluida la creación de un grupo colaborativo de ensayos clínicos para la hemofilia (Hemophilia Clinical Trials Group, HCTG) colaborativo.
La plataforma se compone de dos estudios multicéntricos: el ensayo de prevención de inhibidores y el ensayo de erradicación de inhibidores. Los estudios multicéntricos se lanzaron en 2020, y ambos aún están reclutando. Se llevarán a cabo en los mismos centros de tratamiento de la hemofilia (hemophilia treatment centers, HTC) con los mismos médicos, coordinadores y protocolos, lo que debería mejorar enormemente la eficiencia y conducir a resultados más rápidos, dice Ragni.
Los estudios utilizan un diseño adaptativo en el que los resultados acumulados durante el ensayo se pueden utilizar para realizar cambios en el diseño del ensayo mientras está en curso. Por ejemplo, si falla un brazo, se detiene y se agrega un nuevo brazo, con diferentes medicamentos. Además, a medida que surgen nuevos tratamientos para la enfermedad, se pueden incorporar a los ensayos en curso.
En los ensayos INHIBIT, que están vinculados a los ensayos de prevención de inhibidores y erradicación de inhibidores, el diseño de la plataforma permite la eficiencia, por lo que los sitios utilizan la misma frecuencia de extracción de sangre, formularios de datos y laboratorios para ambos ensayos, dice Ragni. Además, los datos de los controles históricos se incorporan al ensayo, lo que reduce el tamaño de muestra necesario. “Esto es ideal para una enfermedad rara”, dice Ragni.
El ensayo de prevención está estudiando a 66 niños de 4 meses a 4 años con hemofilia sin tratamiento previo que reciben al azar la proteína de fusión del factor VIII-Fc, que en algunos estudios se ha demostrado que previene o retrasa la formación de inhibidores, o el anticuerpo monoclonal emicizumab durante 48 semanas. Los pacientes que desarrollen inhibidores durante este tiempo pueden luego inscribirse en el ensayo de erradicación, donde se les administrará aleatoriamente inducción de tolerancia inmune al FVIII más emicizumab o inducción de tolerancia inmune únicamente.
Otra recomendación de la cumbre de 2018 fue una mayor participación de la comunidad de pacientes. Eso ahora se da a través de Community Voices in Research de la Fundación Nacional de Hemofilia (National Hemophilia Foundation, NHF), en el que los pacientes y sus familias brindan su opinión durante la planificación del ensayo clínico, y Ragni dice que hay una mayor incorporación de los resultados relacionados con el paciente en los ensayos clínicos. Los protocolos de los ensayos INHIBIT, por ejemplo, planearon celebrar reuniones municipales y buscar comentarios de las sedes locales de la NHF.
La recomendación de un registro para rastrear a los pacientes a lo largo del tiempo también es ahora una realidad, con la Red Americana de Trombosis y Hemostasia encabezando el estudio ATHN Transcends. Está diseñado para proporcionar un método seguro para recopilar datos de seguridad y eficacia a largo plazo sobre la multitud de nuevas terapias que surgen en enfermedades hematológicas genéticas y adquiridas, incluida la hemofilia, así como para rastrear la historia natural de las enfermedades, incluida la formación de inhibidores.
Todos los médicos entrevistados aquí señalaron que en 2018 emicizumab aún no había sido aprobado. “Pero aquellos de nosotros que participamos en esos ensayos teníamos una buena comprensión de los aspectos de ese medicamento que cambian la vida”, dice Recht.
Ahora, dice Pipe, es momento de aprender más sobre la terapia. Por ejemplo, ¿los niños muy pequeños, incluidos los bebés, que comienzan con emicizumab desarrollarán inhibidores más adelante porque no reciben FVIII con tanta frecuencia? “No creo que realmente pudiéramos anticiparnos a todas las nuevas preguntas que surgieron con el uso de este medicamento”, dice, “porque huno muy poca experiencia con su uso”.
Próximos pasos
Si bien la reunión de 2018 fue fundamental para hacer avanzar el campo, queda mucho trabajo por hacer. Entonces, en septiembre de 2021, la NHF celebró una Cumbre virtual de investigación sobre el Estado de la ciencia de cuatro días para diseñar e implementar un plan de investigación nacional que aborde las prioridades expresadas por la comunidad con trastornos hemorrágicos.
“Creo que estamos capturando una visión mucho más amplia”, dijo Pipe, en una entrevista antes de la reunión. Esperaba que la reunión de septiembre estableciera una nueva agenda de prioridades de investigación.
“Hubo mucho impulso en la reunión de 2018”, dijo Recht, quien copresidió la cumbre de septiembre. “La COVID descarriló eso. Lo que realmente espero con la cumbre Estado de la ciencia de la NHF es que recuperemos ese impulso y podamos ser responsables de los resultados que surjan de la reunión”.
Ragni predijo que la cumbre de la NHF “impulsaría el esfuerzo y promovería la colaboración, la creación de redes y las asociaciones que tanto necesitamos para mantener el impulso”.
Por el lado de los inhibidores, Recht dijo: “Mi esperanza es que el grupo de trabajo que investiga los problemas sobre los inhibidores tome lo que desarrollamos en 2018 y lo use para decir: 'Está bien, esto es lo que estábamos pensando hace tres años, han pasado tres años más. ¿Hay algo más que tengamos que modificar? ¿O simplemente avanzamos?”
En una entrevista previa a la reunión, Hoots dijo que la cumbre “debería promover la discusión sobre la patobiología del desarrollo de inhibidores mientras se construye sobre el desarrollo de recursos necesarios para expandir la investigación en todas las áreas de los trastornos hemorrágicos hereditarios”. Agregó que también “incorporará discusiones sobre terapias génicas y el impacto clínico de nuevas terapias proteicas como emicizumab en el desarrollo de inhibidores y otras complicaciones hemofílicas”.
“Creo que los dos esfuerzos sucesivos de SOS serán complementarios y promoverán la agenda científica posterior para la atención y la investigación en el campo de los trastornos hemorrágicos”, dijo.
Aunque similar, hubo lo que Leonard A. Valentino, MD, presidente y director ejecutivo de la NHF, llamó un “giro” importante entre las reuniones del estado de la ciencia de los NIH y la NHF. “Eso fue para escuchar la voz extensa del paciente para asegurarnos de que tuviéramos tantas oportunidades como fuera posible de escuchar lo que es impactante para las personas con estos trastornos y dónde hay brechas en la atención”, dijo.
Pipe dijo que a pesar de que tuvieron la participación de los pacientes en el Estado de la ciencia para los inhibidores, “ahora tenemos que magnificar eso, para que los pacientes estén involucrados desde el principio”.
Por lo tanto, los pacientes y defensores participaron en los comités de organización y dirección de la reunión de la NHF para ayudar a desarrollar las prioridades de la cumbre. Varios también hicieron presentaciones durante la reunión.
“Tenemos que asegurarnos de abordar las preguntas que son importantes para el paciente”, dijo Recht. “Como investigador clínico durante los últimos 25 años, se me han ocurrido muchas ideas que creo que han sido muy importantes”. Pero las reuniones sobre el Estado de la ciencia, dijo, “fueron realmente la primera vez que la voz del paciente se manifestó y ayudó a definir las preguntas importantes para ellos”.
Primera cumbre SOS de la NHF
La cumbre inaugural de la NHF sobre el estado de la investigación científica en septiembre de 2021 fue organizada por Donna M. DiMichele, MD, ex subdirectora de la División de Enfermedades y Recursos de la Sangre del NHLBI, quien también encabezó la reunión de 2018.
DiMichele utilizó el mismo plan para la reunión de 2021, dice el presidente y director ejecutivo de la NHF, Leonard A. Valentino, MD, que incluyó grupos de trabajo que se reunieron durante meses antes de la cumbre para desarrollar recomendaciones.
Los temas incluyeron prioridades de investigación para la hemofilia A y B y otros trastornos hemorrágicos hereditarios ultrararos, que los líderes del grupo destacaron durante la reunión. Los participantes también presentaron recomendaciones para las prioridades de investigación para la diversidad, la equidad y la inclusión en la investigación de los servicios de salud, y la ciencia de la implementación en torno a la salud de las mujeres, las niñas y aquellas con potencial para menstruar. Para más información, visite hemophilia.org/summit.
Recomendaciones clave de la Cumbre de los NIH
La reunión sobre el Estado de la ciencia de los NIH sobre inhibidores arrojó una amplia gama de recomendaciones en cuatro áreas:
- Desarrollar prioridades científicas para ensayos clínicos sobre la integración de terapias no intravenosas y sin factores, incluida la terapia génica, en el estándar de atención para las personas con hemofilia A e inhibidores.
- Identificar las prioridades científicas para la recopilación de muestras biológicas y la ciencia de datos del siglo XXI que podrían utilizarse para estudios de observación.
- Determinar las prioridades científicas para comprender la inmunogenicidad del FVIII y la inmunología de la respuesta de la persona y la tolerancia al FVIII.
- Crear cohortes prospectivas de embarazo/nacimiento para estudiar la inmunogenicidad, el desarrollo de inhibidores y la erradicación del FVIII.