Genoterapia: La nueva realidad

Después de décadas de investigación, llegó la genoterapia para la hemofilia; pero aún quedan muchas preguntas sobre el tratamiento
Author: Linda Marsa

En diciembre de 2015, Ryan Hallock hizo algo que cambió su vida: se convirtió en el primer paciente tratado en un ensayo de genoterapia en el Centro Médico de la Universidad de Mississippi, en Jackson. Hallock, de 27 años, padece hemofilia B grave y es enfermero. Se unió al ensayo porque el tratamiento prometía liberarlo de las preocupaciones y los inconvenientes de controlar sus sangrados. Pasó durante años más de 30 minutos al día, dos o tres veces por semana, en infusiones de factor. Sufría de dolor en las articulaciones y sentía que sus opciones profesionales eran limitadas.

“No podía practicar deportes”, dice. “Tenía que tener cuidado todo el tiempo y no había forma de que pudiera hacer turnos de 12 horas como enfermero. Tener hemofilia era una parte tan importante de mi identidad”.

El tratamiento de genoterapia real fue sorprendentemente rutinario, tan simple como recibir una transfusión de sangre. Las partes difíciles fueron antes y después. Los pasos iniciales consistieron en aclarar los estrictos requisitos de elegibilidad para formar parte del ensayo clínico y largas discusiones con sus médicos para comprender la ciencia y qué esperar. Posteriormente, se realizó un seguimiento riguroso para asegurarse de que no experimentara ninguna complicación inesperada. “El proceso de detección se prolongó durante seis a ocho meses antes de la infusión en sí, lo que llevó unas cuatro horas”, dice Hallock. “Incluso tomé una siesta y me sentí perfectamente bien después. Pasé los siguientes días haciendo seguimiento con los laboratorios”.

En los casi cinco años transcurridos desde su tratamiento, la calidad de vida de Hallock ha mejorado enormemente. No ha necesitado infusiones y sus niveles de factor han estado constantemente dentro del rango del 30 %. “Sigo viendo a un hematólogo y todavía tengo factor en casa y lo llevo conmigo cuando viajo, por si acaso”, dice. “Pero ya no me duele, ya no me preocupa tener una hemorragia importante en el trabajo y puedo disfrutar de actividades al aire libre como navegar en kayak y andar en bicicleta con mis amigos. No es necesariamente una cura, pero es una opción de tratamiento viable”.

Un largo camino

Durante décadas, la genoterapia ha sido uno de los tratamientos más buscados para la hemofilia. Un procedimiento de una única vez que podría corregir la condición hereditaria en su origen, implica reemplazar un gen defectuoso por uno funcional para producir suficiente factor de coagulación para cortocircuitar las hemorragias. Ahora que el tratamiento está a punto de convertirse en realidad (varias empresas esperan recibir la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para comercializar la genoterapia en un futuro cercano), es importante evaluar sus posibles riesgos y beneficios.

Las ventajas parecen obvias: liberar potencialmente a los pacientes de episodios hemorrágicos espontáneos, tratamientos costosos y que consumen mucho tiempo y degeneración articular. Varios ensayos clínicos que abarcan alrededor de 100 pacientes durante casi una década han arrojado pruebas sólidas de que el tratamiento experimental es seguro y eficaz. “Puede ser un tratamiento transformador para los pacientes y aliviar la carga de lo que se necesita para controlar su condición”, dice Steven Pipe, MD, investigador principal en ensayos clínicos de genoterapia de hemofilia A y B, profesor de pediatría y patología en la Universidad de Michigan en Ann Arbor y presidente del Consejo Asesor Médico y Científico de la Fundación Nacional de Hemofilia (National Hemophilia Foundation, NHF).

Aún así, hay muchas incógnitas para cada uno de los pacientes. Si bien los resultados de las pruebas han sido prometedores, no hay garantías. “La genoterapia es un trato de una única vez: no puede detener la genoterapia una vez que la ha hecho, y es un paradigma de tratamiento muy diferente”, dice Brendan Hayes, director de asuntos externos de la NHF y director de la Iniciativa de Genoterapia de la NHF. “Es realmente importante que las personas comprendan los pros y los contras de las terapias existentes, además de las opciones de tratamiento futuras que están en proceso y que quizás valgan la pena esperar”.

Conceptos básicos de la genoterapia

La hemofilia A y la hemofilia B son causadas por la mutación de un solo gen. La genoterapia inserta una versión funcional del gen defectuoso en el hígado (el gen del factor VIII en la hemofilia A, el gen del factor IX en la hemofilia B), donde se producen las proteínas FVIII y FIX, lo que desencadena la producción del factor de coagulación. Se colocan copias del gen sano en un vector, o en un pequeño buque de carga, para transportar la carga genética a las células del hígado. Un vector común utilizado en la genoterapia es el VAA (virus adenoasociado), un virus que no causa enfermedades, modificado como vehículo de administración. El vector de virus modificado, que se inyecta por vía intravenosa, se utiliza para transportar los fragmentos de ADN porque el virus es absorbido directamente por ciertas células. El AAV es una opción popular porque se dirige especialmente al hígado.

La esperanza es que se envíen suficientes copias funcionales de los genes al hígado para que los pacientes ya no tengan que depender del tratamiento con terapia de factor de coagulación.

Ese fue el caso de Adrian Rothenfluh, PhD, profesor de genética en la Facultad de Medicina de la Universidad de Utah en Salt Lake City. Rothenfluh, de 52 años, padece hemofilia B severa y dice que sufrió más de 1,000 hemorragias y necesitó infusiones al menos dos o tres veces al mes. Como científico casado con una médica, su decisión de participar en un ensayo de genoterapia fue fácil: comprendió la importancia de contribuir a la ciencia y se sumergió en la literatura científica para disipar cualquier duda persistente. “Quería impulsar la ciencia y puedo entenderla”, dice.

En 2012, Rothenfluh participó en pruebas de genoterapia en St. Jude en Memphis, y el tratamiento aumentó su factor de coagulación de menos del 0,5% a entre el 5% y el 6%. “El cinco por ciento es una gran diferencia con menos del 1%”, dice. Ahora tiene hemorragias quizás una o dos veces al año. “Hasta ahora, en ocho años no ha habido una disminución en mis niveles de factor. Para mí, ha sido tan bueno como esperaba”.

Cómo inscribirse en un ensayo clínico

Las empresas de biotecnología y los centros académicos que están realizando ensayos tienen estrictos requisitos de elegibilidad, principalmente por razones de seguridad, para garantizar que los participantes no tengan ninguna condición médica subyacente que pueda desencadenar una reacción adversa o que pueda introducir variables confusas que puedan enturbiar los resultados de las pruebas. Hasta la fecha, todos los candidatos al ensayo deben ser hombres de 18 años o más con hemofilia A grave o hemofilia B de moderada a grave. Aparte de la hemofilia, deben estar sanos, sin diabetes, enfermedad cardíaca, antecedentes de cáncer, presión arterial alta, VIH, hepatitis o problemas hepáticos.

Además, los posibles candidatos no pueden tener antecedentes de inhibidores. La mayoría de los ensayos también excluyen a los pacientes que tienen anticuerpos contra el AAV, porque estos anticuerpos pueden impedir que el AAV entregue los genes de reemplazo de manera eficiente.

Después de recibir el tratamiento de genoterapia, a los participantes se los monitorea intensivamente durante las primeras 20 semanas. Por lo general, se realizan análisis de sangre dos veces por semana y un examen físico semanal en un centro de ensayos clínicos autorizado.

“No puede simplemente ir a su médico de atención primaria o a la sala de emergencias de la esquina”, dice Ulrike Reiss, MD, directora del Centro de Tratamiento de Hemofilia en St. Jude e investigadora principal en ensayos de genoterapia. “Todos los ensayos controlan la excreción del vector en los fluidos corporales hasta que desaparece.

Observamos inflamación del hígado en aproximadamente la mitad de los pacientes mediante análisis de sangre, pero los pacientes no presentan síntomas de enfermedad hepática. Esa es una reacción inmunológica contra las células del hígado que han absorbido el vector con el nuevo gen. El sistema inmunitario reconoce las partículas virales y trata de combatirlas. Pero normalmente se trata fácilmente con esteroides”.

¿Cuáles son los posibles riesgos?

Decidir si someterse a una genoterapia o no puede ser difícil. Aparte de las preguntas sobre seguros, quizás la barrera más grande es que los resultados no están garantizados y, si no funciona, no tendrá otra oportunidad utilizando el mismo vector o uno similar para el nuevo tratamiento. “Como con cualquier virus, se producen anticuerpos contra el virus AAV”, dice Reiss. “En este momento, no sabemos cómo hacer una segunda infusión con un vector de tipo AAV”.

Desafortunadamente, los científicos no pueden predecir si la copia del gen transmitido o las células que expresan serán estables y si perdurarán los resultados, o si se pueden perder o inactivar, lo que significa que una persona ha vuelto al punto de partida. Los candidatos a ensayos clínicos “deben estar dispuestos a aceptar un resultado en todo el espectro”, dice Pipe.

Para personas como Garrett Hayes, cuya hemofilia A severa está bien controlada, la genoterapia no es algo para lo que esté preparado todavía. El residente de Plano, Texas, de 22 años, corredor de fondo que entrena al menos cinco veces a la semana, se considera bastante saludable. Él controla su condición con tres infusiones semanales de un producto de factor VIII recombinante. “Es un producto antiguo, su primera versión se lanzó en la década de 1990, pero me funciona bien y lo he estado usando durante más de una década”, dice. “Puedo hacer las infusiones en casa y son bastante rápidas. Toman unos 10 minutos”.

Hasta ahora, la genoterapia tiene un perfil de seguridad excelente, pero solo se han informado los resultados de unas 100 personas que se han sometido a tratamiento. Las reacciones adversas pueden surgir cuando miles de personas estén usando la terapia, que es una de las razones por las que Hayes duda. “Siento que hay muchos pasos entre lo que hago ahora, en términos de opciones de tratamiento, y la genoterapia”, dice. No descarta la genoterapia en el futuro, pero quiere que tenga una trayectoria más larga. “No es como tomar una pastilla para la alergia”, añade. “Uno quiere realmente estar a salvo y seguro”.

Preguntas frecuentes

La genoterapia puede resultar abrumadora porque se basa en una ciencia compleja. A continuación se ofrecen respuestas a algunas preguntas frecuentes sobre el tratamiento. Si está pensando en inscribirse en un ensayo clínico o está interesado en someterse a una genoterapia una vez que esté disponible en el mercado, analice sus opciones e inquietudes con su equipo de atención médica.

¿Cuáles serán mis niveles de factor después de la genoterapia?

Es probable que las respuestas a la genoterapia varíen. Según los ensayos clínicos realizados hasta la fecha, no sabemos qué tan duradero será el tratamiento. Los niveles de factor pueden estar en el rango de hemofilia moderada, leve o normal y pueden fluctuar con el tiempo. Si aún necesitará o no factor si tiene un accidente, una lesión o necesita cirugía, dependerá de su nivel de factor y es una cuestión que se debe discutir mejor con un proveedor de atención médica.

Una vez que reciba la genoterapia, ¿seguiré necesitando chequeos anuales en mi centro de tratamiento de hemofilia?

Sí. Aún debe realizar un seguimiento al menos una vez al año con su equipo de atención médica después de completar la genoterapia. Será importante seguir con el monitoreo para evaluar cualquier cambio en la salud general, incluida la salud emocional, así como los niveles de factores. También se deberá monitorear cualquier problema subyacente que tuviera antes de la genoterapia (por ejemplo, problemas en las articulaciones). Su HTC será un socio importante en su atención de seguimiento después de la genoterapia. Las personas que reciben genoterapia también pueden ayudar a los investigadores a conocer su seguridad y eficacia al inscribirse en estudios de investigación observacionales a largo plazo. Actualmente, uno está en desarrollo dentro del sistema HTC. Patrocinado por la Red Americana de Trombosis y Hemostasia (American Thrombosis and Hemostasis Network), recopilará datos sobre las personas que reciben productos de genoterapia comercializados.

¿Puedo detener o “desactivar” la genoterapia?

No, es una infusión intravenosa de una única vez que no se puede revertir ni deshacer.

¿Puedo transmitirles los efectos de la genoterapia a mis hijos?

No. La genoterapia para la hemofilia corrige el defecto genético solo en la persona que la recibe. No corrige los genes que se transmiten a la siguiente generación.

¿La genoterapia afectará mi capacidad para tener hijos?

No. Sin embargo, debido a que el vector se encuentra en el semen durante algún tiempo después de la infusión, deberá usar un anticonceptivo de barrera (como condones) hasta que sea seguro no usarlo. Si está considerando tener un bebé en un futuro cercano, podría ser razonable pensar en almacenar esperma antes de someterse a la genoterapia.

El futuro de la genoterapia

La FDA ha prometido acelerar las revisiones de las genoterapias para la hemofilia A y B. Los analistas de la industria predicen que estas terapias podrían tener un precio de entre $2.5 y $ 3 millones, lo que las convierte en los medicamentos más caros que jamás hayan llegado al mercado. Brendan Hayes, de la NHF, cree que “financiar estas terapias duraderas de alto costo por única vez podría ser un obstáculo para que los pacientes puedan acceder”.

La esperanza es que con una mayor investigación, los parámetros de inclusión se puedan ampliar y la genoterapia esté disponible para personas con enfermedades menos graves. Los científicos están buscando otros vectores virales, incluido un tipo de virus llamado lentivirus, que abriría la genoterapia a personas que tienen anticuerpos contra el AAV. “Pero lo que veremos primero es una disminución en los requisitos de edad: en los ensayos se admitirán a algunos jóvenes de 17, 16 o incluso 15 años”, dice Pipe.

Hay muchas preguntas cuando se trata de genoterapia, que van desde la cobertura del seguro hasta la elegibilidad y la durabilidad. Pero a juzgar por los resultados de los ensayos hasta ahora, para muchos el tratamiento tiene el potencial de alterar radicalmente lo que significa vivir con hemofilia. “Estamos buscando una cura funcional”, dice Pipe. “Los pacientes de genoterapia me dicen lo bien que se sienten. Ya no sangran, la espontaneidad ha regresado a sus vidas y realmente ya no hablan de los problemas de la hemofilia”.

Obtenga más información: hemophilia.org/Bleeding-Disorders/Future-Therapies