Un descubrimiento revolucionario para la investigación de la hemofilia

El bioquímico Gordon Vehar, PhD, vicepresidente de innovación externa de BioMarin Pharmaceutical Inc., ha estado a la vanguardia de una revolución científica

Gordon Vehar se encaminaba felizmente hacia una carrera como profesor de ciencias cuando algo sucedió en su último año de universidad que cambió su vida. Se había inspirado en un profesor de biología de la escuela secundaria que era “fascinante”, recuerda Vehar. “Se divertía con la biología, podía explicar cosas, y él fue quien realmente me enfocó en la ciencia cuando ingresé a la universidad”.

Seguir sus pasos parecía natural, hasta que Vehar realmente pasó un tiempo en un aula como estudiante de profesor guiando a estudiantes de secundaria a través de experimentos de química. No encajaba bien, recuerda el bioquímico de 72 años, ex vicepresidente de investigación y actual vicepresidente de innovación externa de BioMarin Pharmaceutical Inc. “Me di cuenta de que había cometido un error, pero ¿qué se puede hacer con un título en ciencia?”

Resulta que la pérdida de la educación conduciría a un gran avance en el tratamiento de la hemofilia que sería aclamado como un tour de force científico. En 1984, Vehar, cuya investigación inicial fue financiada en parte por una subvención de la Fundación Nacional de Hemofilia (National Hemophilia Foundation, NHF), dirigió el equipo científico que clonó el gen del factor VIII, lo que permitió la producción de un factor de coagulación artificial diseñado genéticamente que transformó las vidas de las personas con hemofilia A.

Pero en el momento de su experiencia de enseñanza como estudiante, este logro estelar estaba a más de una década en el futuro para el desconcertado estudiante universitario, que de repente eligió una corrección radical del curso. Durante toda la escuela secundaria, Vehar captaba los conceptos científicos con facilidad. “Podía sentarme y leer química y biología, y simplemente lo asimilaba”, dice Vehar. Entonces decidió seguir con las ciencias biológicas como carrera después de terminar la universidad.

Búsqueda complicada

El verano después de graduarse de la Universidad Estatal Bowling Green, el nativo de Euclid, Ohio, se apresuró a tomar tres clases prerrequisito de ciencias, que le permitieron ingresar a un programa de doctorado en bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati ese otoño. Posteriormente, su asesor académico lo alentó a realizar su investigación postdoctoral en la Universidad de Washington, en un laboratorio enfocado en descifrar la composición química de las proteínas sanguíneas involucradas en la coagulación. Pero en ese momento, nadie en el laboratorio estaba trabajando en la proteína de hemofilia FVIII. “Me sorprendió”, recuerda. “Aquí hay un defecto genético que tiene una enfermedad asociada, y todos lo estaban evitando”.

Le dijeron que el tema era un “asesino de carrera”, y una vez que comenzó a trabajar en el FVIII, descubrió el por qué. Aislar la elusiva proteína resultó ser extraordinariamente difícil, como encontrar una aguja en un pajar, porque solo había trazas en la sangre. “Nadie que haya trabajado en el tema tuvo éxito en descubrir qué es”, recuerda Vehar. “Era simplemente esta actividad mágica. El plasma hemofílico no se coagula. Pero si pones el plasma de una persona (normal) en eso y los mezclas (juntos), entonces se coagulará”. Obviamente, faltaba algo en el plasma hemofílico que estaba presente en la sangre normal.

Debido a que la proteína era escasa y muy inestable, frágil y se degradaba fácilmente cuando se aislaba, no podía obtener el volumen de sangre humana necesario para estudiarla adecuadamente. Pero a Vehar se le ocurrió la idea de usar sangre de vaca de un matadero, lo que le proporcionaba suficiente sangre para hacer su investigación.

Esfuerzo colaborativo

En 1977, se le otorgó la Beca de Investigación Postdoctoral Judith Graham Pool de la NHF, que financia la investigación de los trastornos hemorrágicos y que pagó su salario y reforzó su interés en la coagulación. “Fue mi primera y única subvención”, dice Vehar, quien todavía recuerda haber escrito la solicitud de subvención y estaba agradecido de que la NHF estuviera dispuesta a arriesgarse con “algún novato en Seattle que estaba estudiando sangre de vaca”.

En un arduo proceso de prueba y error durante casi cinco años, separó las proteínas en la sangre para ver cuáles causaban la coagulación del plasma, y finalmente pudo purificar unos pocos miligramos de FVIII a partir del análisis de 25,000 litros de sangre bovina. Su investigación lo llevó a su contratación en 1980 por parte de Genentech, la startup de biotecnología del sur de San Francisco que era líder en tecnología de ADN recombinante. Sus científicos habían clonado con éxito genes para la insulina humana y la hormona del crecimiento humano.

El siguiente objetivo de la empresa fue la clonación del gen del FVIII. Pero fue en una carrera contrarreloj. La epidemia del SIDA estaba en auge y los productos sanguíneos contaminados con el VIH representaban una grave amenaza para las personas con hemofilia, miles de las cuales se infectaron y murieron a causa del trastorno inmunológico. Fue un período de gran fermento intelectual, y Vehar estaba emocionado de trabajar con científicos que estaban haciendo investigaciones pioneras en las fronteras de la medicina.

Pero la clonación del gen resultó complicada debido a su inmenso tamaño. Desconocido en ese momento, la proteína FVIII codificaba, o tenía instrucciones, para la fabricación de 2,351 aminoácidos, que son los componentes básicos de las células. Por el contrario, las proteínas anteriores que se habían clonado para la insulina humana y la hormona del crecimiento humano contienen 51 y 191 aminoácidos, respectivamente. La tecnología de secuenciación de proteínas no era lo suficientemente sensible para trazar la estructura de este gen. Además, la tecnología rudimentaria del ADN recombinante, que se basaba en empalmar (unir) genes en bacterias para producir proteínas, no era adecuada para la proteína inestable del FVIII que podría inactivarse rápidamente.

Así que Vehar y sus colegas tuvieron que construir nuevas técnicas desde cero y pasaron tres años diseñando un secuenciador de aminoácidos que era 10 veces más sensible que los disponibles comercialmente en ese momento. Y en lugar de utilizar bacterias para producir las proteínas, tuvieron que averiguar cómo convencer a las células de hámster más grandes para que produjeran la enorme proteína FVIII. “Debido a que era tan grande, tuvimos que conseguir que cuatro grupos de clonación colaboraran estrechamente para obtener la proteína completa”, recuerda Vehar.

Descubrimiento triunfante

En noviembre de 1984, cuando se publicaron en Nature los artículos del equipo de Genentech sobre la clonación exitosa del FVIII, el estimado editor de la revista, John Maddox, calificó la investigación como “un triunfo técnico sin paralelo”.

“Fueron tres trabajos consecutivos. Fue la primera vez que Nature hizo eso”, dice Vehar sobre el gran avance que salvó innumerables vidas. “Ahora uno ya no dependía del plasma, que puede haber tenido el VIH, y la comunidad de hemofilia se vio terriblemente afectada por el VIH”.

En los años posteriores, Vehar pasó más de dos décadas como científico de planta en Genentech, donde ayudó a investigar el activador del plasminógeno tisular para el tratamiento de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. También es inventor con 44 patentes y 36 publicaciones. Ha recibido numerosos premios científicos, incluido el premio Murray Thelin por investigación sobresaliente de la NHF y dos premios al inventor distinguido del año de la Asociación de Propietarios de Propiedad Intelectual.

Vehar se incorporó a BioMarin en enero de 2008 y ha ayudado a desarrollar la cartera de proyectos de la empresa y ha continuado con la investigación de la hemofilia. Pero nunca olvidará la alegría que sintió cuando esos artículos iniciales se publicaron en Nature, un triunfo que estaba ansioso por compartir con la NHF, que había apoyado sus primeras investigaciones.

“Teníamos un comunicado de prensa cuando estábamos listos para publicarlo, pero no queríamos que la NHF se enterara a través de los rumores”, recuerda Vehar, quien invitó al presidente de la NHF y a dos de sus altos cargos para una actualización sobre el programa, sincronizándolo para que estuvieran en el campus de Genentech el día del comunicado de prensa. “Estaban en el lugar cuando salió, y tuvimos una gran fiesta y un pastel de celebración que era rojo sangre. Pudieron cortarlo y estuvieron muy agradecidos de sentirse parte de eso”.