Explorando los límites del tratamiento para la hemofilia A y B

El 15.° Taller sobre Nuevas Tecnologías y Transferencia de Genes para Hemofilia explora el futuro.
Author: Sharon Reynolds

El pasado septiembre, científicos, médicos, activistas y personas con hemofilia se reunieron en Washington, D.C., para el 15.° Taller sobre Nuevas Tecnologías y Transferencia de Genes para Hemofilia de la Fundación Nacional de la Hemofilia (NHF, por sus siglas en inglés).

La asombrosa cantidad de estudios presentados mostró que más de dos décadas de duro trabajo y lecciones aprendidas empiezan a dar resultados.

"Vimos en inicio de los primeros estudios clínicos de terapia génica para la hemofilia a fines de la década de 1990, poco después de que iniciamos estos talleres en 1996", dijo Glenn Pierce, MD, PhD, copresidente del taller. "Los progresos recientes han logrado que varios participantes en ensayos clínicos se vuelvan independientes de la necesidad de reemplazo de factor, pero hace falta más trabajo antes de que estas tecnologías estén disponibles de manera general".

Al recordar los talleres, "la velocidad del desarrollo, de los avances, es impresionante", dijo David Lillicrap, MD, de la Queen's University, en Ontario, Canadá, quien es el otro copresidente del taller. "Para quienes hemos sido parte de esta reunión por mucho tiempo, es verdaderamente increíble todo lo que ha avanzado este campo en un período muy corto".

Efectos duraderos de la terapia génica

Las lecciones aprendidas de los primeros estudios llevaron a una proliferación de ensayos clínicos exitosos, algunos de los cuales presentaron sus resultados a largo plazo en el taller de este año.

Tanto la hemofilia A como la B son causadas por defectos en un solo gen. Si pudiera insertarse una copia funcional de ese gen a las células hepáticas –el gen del factor VIII (para la hemofilia A) o del factor IX (para la hemofilia B)– la terapia génica teóricamente podría ofrecer un nuevo tratamiento de por vida.

Los participantes en talleres anteriores expusieron estrategias para mejorar las terapias génicas, que incluyeron aumentar la cantidad de factor de coagulación producido por los genes de reemplazo.

El gran impulso para la terapia génica para hemofilia B provino del descubrimiento de una variación natural del gen que produce el factor IX (FIX). Esta variación del gen aumenta la actividad del FIX siete veces, en comparación con el gen FIX normal. Varias compañías farmacéuticas reemplazaron este gen hiperactivo con el FIX regular. Esto hizo que los niveles del factor, después de la terapia génica, aumentaran de un 5% a aproximadamente 30% o más, en promedio.

En el caso de la hemofilia A, los investigadores se han visto obstaculizados por el tamaño del gen que produce en factor VIII (FVIII). Su gran tamaño dificulta introducirlo a los virus usados para insertar el gen en las células hepáticas.

Durante la última década, los investigadores descubrieron que podrían cortar una parte del gen sin afectar su capacidad para producir FVIII útil. Esta y otras mejoras permitieron la primera aplicación exitosa de terapia génica para la hemofilia A.

En el taller, los investigadores presentaron los resultados de cuatro ensayos clínicos de terapia génica para la hemofilia B y tres ensayos con hemofilia A. Algunos ensayos han terminado y están haciendo seguimiento de seguridad y eficacia a largo plazo de los participantes, y algunos aún están enrolando voluntarios. Pero todos muestra resultados prometedores.

Los ensayos en curso de terapia génica para FIX y FVIII han alcanzado niveles de expresión del factor lo suficientemente altos para permitir que algunos participantes abandonen la terapia profiláctica de reemplazo de factor. Por ejemplo, en un estudio en curso de terapia génica para FVIII de St. Jude Children’s Research Hospital y University College London (UCL), los participantes que recibieron la dosis más alta de tratamiento alcanzaron niveles de expresión de factor entre 46% y 74% de lo normal. Los participantes con hemofilia A en el ensayo de BioMarin también han logrado ser independientes de la terapia con factor de coagulación, desde hace al menos tres años a la fecha.

Varias de las terapias presentadas se encuentran en ensayos de fase 3, que es el último paso antes de solicitar la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Uno está preparándose para presentar sus resultados a las agencias reguladoras a fines de este año.

Afortunadamente la terapia génica parece ser duradera, lo que significa que los niveles de factor han permanecido estables con el paso del tiempo. Algunos de los ensayos presentados han dado seguimiento a sus participantes durante períodos de uno a tres años, y algunos por más tiempo. Los participantes en el primer ensayo de terapia génica para FIX, realizado por St. Jude y UCL, ya han recibido seguimiento por períodos de cinco a casi nueve años. Sus células hepáticas modificadas siguen produciendo FIX.

Adrian Rothenfluh, PhD, quien nació con hemofilia B grave, fue uno de esos participantes. "He sufrido muchas hemorragias durante mi vida; yo diría que probablemente más de 1,000", dijo a los asistentes a la convención. "Hace siete años me inscribí en el ensayo, (y) desde que me convertí en un organismo genéticamente modificado, he sufrido una hemorragia al año. Así que ha significado una diferencia tremenda", dijo.

Los asistentes a la convención también intercambiaron información sobre el seguimiento a largo plazo a perros y primates no humanos con hemofilia que recibieron terapia génica en la fase previa a los estudios en seres humanos. Todos los perros estudiados siguieron expresando el factor de coagulación durante toda la vida. Cuando murieron de causas naturales, los investigadores no encontraron daños relacionados con la terapia génica en sus hígados, sino solamente los cambios observados normalmente debido a la edad avanzada.

En los primates se observó una reducción inicial en la expresión de factor durante uno o dos años, pero se estabilizó con el tiempo. Al igual que con los perros, no se observaron daños hepáticos en las muestras tomadas después de la muerte.

"La pregunta del millón de dólares es: ¿La expresión durará toda la vida en los pacientes después de la terapia génica?", preguntó Thierry VandenDriessche, PhD, de Free University of Brussels, en Bélgica, y miembro del comité organizador del taller. Aunque la pregunta aún no tiene respuesta en lo referente a los seres humanos, "es bueno ver estos datos a largo plazo... (con) efectos sostenidos durante más de 10 años (en perros) y más de seis años en primates", dijo.

Los asistentes al taller debatieron la necesidad de tomar biopsias de hígado de las personas que han recibido terapia génica, para obtener evidencias físicas de lo que ocurre en sus hígados con el paso del tiempo. Los ensayos clínicos de terapia génica usualmente no han realizado biopsias, debido a la inquietud de que las personas dudarían en participar si se les pidiera someterse a este procedimiento invasivo.

El Consejo Asesor Médico y Científico (MASAC, por sus siglas en inglés) de la NHF ha pedido a las compañías que incluyan biopsias voluntarias como parte de los ensayos futuros, dijo el presidente del MASAC, Steven Pipe, MD, un miembro del comité organizador del taller.

"No podemos esperar 10, 20 años (para entender) los efectos a largo plazo en seres humanos", dijo Pipe. "Si hay cosas que podemos estudiar en muestras de hígado que nos darían indicaciones tempranas de un posible riesgo adverso que podría aparecer más adelante, podemos actuar y hacer cambios a las estrategias que aplicamos a los ensayos clínicos".

Conforme la terapia génica se aproxima a las clínicas, los debates del taller también se enfocaron en cómo asegurarse de que las expectativas del público coincidan con los resultados probables de esta primera generación de tratamientos- Varios asistentes enfatizaron que no todas las personas que se sometan a tratamientos de terapia génica de primera generación lograrán abandonar el reemplazo de factor, y que es probable que todos necesiten apoyo en casos extremos, como en procedimientos quirúrgicos.

"Hay enormes beneficios en lograr algo mejor que lo que tenemos ahora. Las primeras terapias génicas en llegar al mercado van a ser terapias básicas, y habrá otros avances", dijo Mark Skinner, un miembro del MASAC que tiene hemofilia A grave. "Pero eso no debe impedir que las personas prueben los primeros tratamientos que lleguen al mercado, si tienen lo necesario para tomar una decisión informada", añadió.

Trabajos para elaborar métodos alternativos de aplicación

Además de mejorar los genes usados para terapias génicas, los investigadores han estado trabajando en nuevas maneras de introducir estos genes a las células. Todos los ensayos en curso usan versiones modificadas de virus llamados virus adeno-asociados (AAV, por sus siglas en inglés). Su seguridad y capacidad para llevar genes a las células se han establecido desde hace tiempo. Pero tienen limitaciones.

Una cantidad importante de personas son expuestas naturalmente formas del virus en la infancia. Esta exposición hace que se generen anticuerpos a los AAV de por vida, que podrían destruir la terapia génica transportada por el virus antes de que llegue al hígado.

Además, se cree que los AAV son subóptimos para la terapia génica en niños. El AAV no inserta el gen que transporta directamente en el código genético de una célula Por lo tanto, conforme las células se dividan, el gen podría quedarse atrás y podría perderse la expresión del factor de coagulación. Las células hepáticas de los niños se dividen con rapidez cuando se desarrollan. Hasta la fecha ningún ensayo de terapia génica ha enrolado a niños.

Los investigadores han estado trabajando en desarrollar otro tipo de virus llamado lentivirus para la terapia génica. Dado que es basan en el VIH, casi nadie ese expuesto en la infancia. También es un virus más grande, por lo que puede transportar genes más grandes después de eliminar la mayoría de los genes virales. Los lentivirus insertan los genes que transportan directamente al código genético de la célula.

En el taller se presentaron resultados prometedores de estudios en animales con vectores de lentivirus, incluyendo uno con primates no humanos. Sin embargo, hasta la fecha ha resultado difícil fabricar lentivirus.

También se presentaron varias estrategias novedosas para modificar células en el laboratorio para expresar factor de coagulación y luego reinsertarlas en el cuerpo después de la modificación.

Los investigadores también explicaron métodos para insertar genes en las células sin usar virus. También se está estudiando la edición génica, que implica reparar un gen dañado en las células hepáticas en vez de reemplazarlo, para el tratamiento de la hemofilia. Estas técnicas aún son experimentales.

Más que solamente terapia génica

La terapia génica no es la única manera en que los científicos están tratando de eliminar la necesidad del reemplazo del factor de coagulación durante toda la vida.

Algunas terapias nuevas son especialmente prometedoras para los pacientes con inhibidores a los productos de reemplazo de factor. Los inhibidores son anticuerpos producidos por el sistema inmunitario que destruyen el factor en cuanto se infunde, y son una complicación muy temida de los tratamientos actuales basados en el factor.

Uno de los fármacos cuyo desarrollo se siguió en convenciones previas ya fue aprobado para su uso clínico. El emicizumab fue aprobado para el tratamiento de las personas con hemofilia A, con y sin inhibidores. Funciona reemplazando la función del FVIII en la cascada de coagulación, pero no se asemeja estructuralmente al factor. Por lo tanto, no es reconocido por los inhibidores.

Los talleres anteriores también siguieron el progreso de un fármaco llamado fitusiran, que aumenta la circulación de una proteína llamada protrombina en la cascada de coagulación. El fitusiran está en ensayos de fase 3, y aún no está disponible la información sobre su seguridad.

La siguiente generación de estos fármacos ya está en desarrollo. Algunos ejemplos presentados en el taller 2019 fueron marstacimab, concizumab y SerpinPC. Todos funcionan al promover el proceso de coagulación bloqueando moléculas que normalmente la inhiben. Dado que no cambian los niveles de FVIII y FIX, puede ser menos probable que provoquen el desarrollo de inhibidores, en comparación con los productos estándar de reemplazo de factor.

Estos tratamientos experimentales se encuentran en estudios clínicos en seres humanos o a punto de iniciar ensayos en seres humanos con y sin inhibidores.

Tantas preguntas como respuestas

La serie de éxitos presentados en la convención 2019 generó tantas preguntas como respuestas en una charla con la que se concluyó el segundo día.

Ningún ensayo de terapia génica en curso ha enrolado a niños. Pero cuando lo hagan, algunos médicos en la audiencia expresaron inquietudes sobre la ética de pedir a los padres que tomen una decisión de ese tipo por sus hijos.

Dos padres de niños con hemofilia que participaron en la conversación dijeron que sería una decisión difícil, especialmente si los niveles de factor de sus hijos se mantenían relativamente estables con los tratamientos disponibles.

"Pero creo que la otra cara de esto es que la población que más se beneficiaría con una corrección serían los niños más pequeños, antes de sufrir hemorragias y antes de presentar enfermedades articulares", comentó Guy Young, MD, hematólogo de Children's Hospital Los Angeles, quien habló en la convención.

La cantidad de protección que ofrecen a los niños las terapias más nuevas, como el emicizumab, tendrá que formar parte de la conversación conforme se sepa más sobre ellas, comentó Nigel Key, MD, de la University of North Carolina.

También se abordó el tema de cuánto factor de coagulación será "suficiente" para que una persona elija la terapia génica. "Realmente hemos superado el techo de vidrio", de las expectativas, dijo Key. "Hace unos años hablábamos de '2%, 5%, ¿no sería genial?'. Ahora decimos (que) 30% o 40% no es suficiente".

El hecho de que la terapia génica aún produce una variabilidad importante en los niveles de factor de distintas personas siguió siendo un problema para muchos de los asistentes al taller que sufren hemofilia. Si bien algunas personas podrían alcanzar niveles de factor superiores al 50%, otros podrían tener 5% o menos.

El nivel inferior "suficiente" probablemente varíe en distintas personas. Rothenfluh pasó detener solo 0.5% de FIX a 5%. "Pero para mí significó una enorme diferencia" en calidad de vida, dijo.

También se debatió tema de la calidad de vida después de la terapia génica o con fármacos nuevos, y si puede medirse con los índices estándar, como cantidad de hemorragias al año.

Declan Noone, quien tiene hemofilia B grave, actualmente no sufre hemorragias con reemplazo de factor profiláctico. Si decidiera someterse a terapia génica "iría de cero hemorragias al año a cero hemorragias al año", dijo. "Pero la calidad de vida podría ser completamente diferente".

 

Patrocinadores del Taller sobre Nuevas Tecnologías y Transferencia de Genes para Hemofilia:

Bayer; BioMarin; Sanofi Genzyme; Genentech; Spark Therapeutics; Takeda; Grifols; Novo Nordisk; Pfizer; Catalyst Biosciences; Freeline; International Society on Thrombosis and Haemostasis; Sangamo Therapeutics; Sigilon Therapeutics; Ultragenyx Pharmaceutical; uniQure; Federación Mundial de Hemofilia


Qué preguntar antes de participar en un ensayo clínico

Los ensayos clínicos son un paso importante en el desarrollo de nuevas terapias para los trastornos hemorrágicos. En un ensayo, los sujetos del estudio reciben un nuevo tratamiento bajo estricta vigilancia de un grupo de expertos médicos. Mientras considera si debe participar o no un ensayo, pregunte lo siguiente al equipo de investigación:

 

¿Cuál es la finalidad del estudio?

¿En qué se diferencia el tratamiento que se va a probar de lo que ya está en el mercado y cómo puede beneficiarlo más su tratamiento actual?

¿Cuáles son los posibles riesgos?

Asegúrese de entender los posibles efectos secundarios a corto y largo plazo del tratamiento que se va a probar y cómo se controlarán dichos efectos secundarios durante el ensayo.

¿Tendré que dejar de tomar mi factor actual?

Algunos ensayos piden que los participantes dejen de tomar otros medicamentos.

¿Tendré que viajar para recibir el tratamiento?

En algunos ensayos los tratamientos pueden hacerse en casa o en un consultorio médico. Otros exigen que el participante se traslade a una ubicación en particular para el tratamiento. Si debe asistir, por ejemplo, a un centro de tratamiento para la hemofilia, pregunte cuántas veces debe ir y si le proporcionará alguna asistencia para el transporte.

¿Quién se ocupará de mi atención médica?

¿Puede seguir consultando a su propio médico? ¿Los investigadores mantendrán informado a su médico sobre su participación en el ensayo? ¿Le informarán a usted sobre el progreso del ensayo?

¿Hay algún costo?

¿Tendrá que pagar por alguna parte del ensayo? ¿Quién correrá con los gastos si sufre alguna lesión durante el ensayo? ¿El seguro cubre alguno de los costos?

 

CenterWatch, un centro de recursos para ensayos clínicos, tiene más preguntas que puede hacer.

Si le interesa participar en un ensayo clínico, hable con su equipo de atención médica en su centro de tratamiento para la hemofilia. Busque ensayos en ClinicalTrials.gov, una base de datos de la Biblioteca Estadounidense de Medicina en la que aparecen estudios clínicos de financiamiento público y privado de todo el mundo.