Un grupo internacional de investigadores de universidades, la industria y el gobierno se reunieron el 23 y 24 de febrero en Washington, DC, para el 14.° Taller sobre Nuevas Tecnologías y Transferencia Génica para la Hemofilia de la Fundación Nacional de Hemofilia (National Hemophilia Foundation, NHF).
El taller de este año fue el más largo desde que comenzaron las reuniones en 1996, lo que demuestra tanto el avance innovador en los tratamientos de la hemofilia realizados en los últimos años como la necesidad de la colaboración para abordar las barreras que lleven los tratamientos potencialmente curativos a las clínicas.
“La capacidad del taller para fusionar diversas disciplinas que normalmente no se comunican entre sí ha sido muy efectiva en los últimos 22 años”, dijo Glenn Pierce, MD, PhD, consultor y miembro del Consejo Asesor Médico y Científico (Medical and Scientific Advisory Council, MASAC) de la NHF, quien copresidió la conferencia junto con David Lillicrap, MD, de la Universidad de Queen en Ontario, Canadá. Pierce dijo que esta colaboración ha ayudado a acelerar el desarrollo de nuevas y prometedoras tecnologías.
Terapia génica para la hemofilia A
Un aspecto destacado del taller de este año fue un informe de los resultados actualizados de un ensayo clínico inicial de la primera terapia génica para la hemofilia A.
Las investigaciones previas mostraban la capacidad de la terapia génica para aumentar los niveles del factor de coagulación a un rango normal para los pacientes con hemofilia B. Pero, hasta hace poco, la hemofilia A había demostrado ser más difícil de abordar.
Una razón es el tamaño relativamente grande del gen del factor VIII (FVIII) que es defectuoso en la hemofilia A, lo que dificulta contenerlo dentro de los virus modificados utilizados para administrar la terapia génica. Por lo que los investigadores han identificado y eliminado partes innecesarias de la secuencia del gen FVIII, lo que permite su compresión dentro del virus transmisor.
Según explicó Andrew Davidoff, MD, del Hospital de Investigación para Niños St. Jude (St. Jude Children’s Research Hospital), en una presentación en el taller, un efecto secundario beneficioso de este ajuste es que los científicos pueden mejorar el gen FVIII para hacerlo mejor que la versión natural en la producción de factor de coagulación.
En el taller anterior en 2016, una terapia con el gen FVIII que desarrolló BioMarin Pharmaceuticals, llamada BMN-270, habría mostrado resultados de seguimiento prometedores a corto plazo en nueve voluntarios. Este año BioMarin presentó los resultados actualizados de 13 participantes. Siete recibieron una dosis alta de la terapia génica y vieron que los niveles del factor aumentaron a un promedio dentro del rango normal (más del 50 %) entre cinco y 16 meses después del tratamiento. Seis participantes que recibieron una dosis baja vieron que los niveles del factor aumentaron más lentamente, pero los niveles se acercaban al rango normal para el momento del taller.
Ambas dosis eliminaron la aparición de hemorragias espontáneas y traumáticas una vez que los niveles de actividad del FVIII aumentaron por encima del 5 % y todos los participantes suspendieron el uso profiláctico de FVIII. “Estamos muy entusiasmados de ver esto”, dijo Benjamin Kim, MD, director médico sénior de BioMarin, quien presentó los resultados.
También en el taller de este año, Spark Therapeutics presentó información de un ensayo de su terapia génica con el FVIII, llamada SPK-8011. Spark aun recluta participantes, pero las primeras cuatro personas en recibir el tratamiento mostraron niveles de FVIII entre el 9 % y el 13 % de lo normal, lo que eliminó el sangrado espontáneo incluso en ausencia de profilaxis. El ensayo continúa, con participantes recibiendo dosis más altas de la terapia génica para aumentar aún más la expresión del factor.
Acaba de comenzar un tercer ensayo de terapia génica para la hemofilia A, desarrollado por el Hospital de Investigación para Niños St. Jude y la University College de Londres, con un participante recibiendo el primero de los tres niveles de dosis planificados al momento del taller.
Ninguno de los pacientes en ninguno de los tres ensayos presentados había desarrollado inhibidores, anticuerpos que produce el cuerpo y que identifican erróneamente los productos de reemplazo del factor como invasores dañinos y los destruyen antes de que puedan funcionar.
A pesar del hecho de que los otros estudios aún no habían igualado los resultados de BioMarin para la hemofilia A, “en el taller de 2016, solo un grupo estaba en la clínica con el factor VIII y ahora tenemos cuatro ensayos clínicos”, incluyendo a uno que no fue presentado en el taller, dijo Pierce. “Esto es muy alentador”.
Expresión sostenida del factor IX
Los ensayos en curso de terapia génica para la hemofilia B arrojaron datos alentadores a largo plazo durante el taller de 2018. Los resultados más prometedores fueron los resultados de seguimiento de un año del SPK-9001 de Spark Therapeutics, en el cual 10 de los 11 hombres que recibieron el tratamiento mantuvieron los niveles del factor IX (FIX) dentro de un rango que se consideraría curativo, y los 11 suspendieron el tratamiento profiláctico.
La terapia génica de Spark incorpora una forma mutante natural del gen FIX que produce aproximadamente siete veces la actividad normal del factor de coagulación. Otras compañías en el taller expresaron interés en cambiar sus terapias de FIX en desarrollo para usar esta versión “hiperactiva” del gen.
Otra terapia génica de FIX del Hospital de Investigación para Niños St. Jude y la University College de Londres fue la primera en mostrar una expresión FIX exitosa, aunque los niveles de los factores en ese ensayo no fueron lo suficientemente altos como para ser considerados curativos. Sin embargo, en el taller del 2018, el equipo de investigación informó la expresión sostenida de niveles bajos de FIX hasta ocho años después de su administración. Esto es alentador para la durabilidad potencial de la terapia génica, dijo Pierce.
Investigadores de otros dos ensayos de terapia génica para la hemofilia B compartieron sus experiencias de relativo fracaso. En uno de estos ensayos, las respuestas inmunes destruyeron las células que contenían el gen después de que se administró al hígado, a pesar de la administración de esteroides. En el segundo ensayo, todos menos uno de los participantes perdieron con el tiempo la expresión prometedora del factor, nuevamente después de la inflamación del hígado.
Durante las discusiones del taller, los investigadores se unieron para averiguar por qué esto pudo haber ocurrido en algunos ensayos pero no en otros y cómo evitar que los mismos problemas ocurrieran de nuevo.
Si las compañías farmacéuticas estuviesen dispuestas a compartir con otras compañías y con investigadores académicos parte de la información sobre cómo se construyen sus tratamientos, esto podría ayudar a los desarrolladores a evitar el “ladrar el árbol equivocado” al buscar una solución, según dijo John Chapin, MD, director médico de Shire PLC, quien presentó uno de los ensayos fallidos.
Esperanza y expectativas
BioMarin lanzó la fase III de su ensayo clínico de terapia génica con de FVIII. Según Pierce, Spark, que se asoció con Pfizer para llevar su terapia genética de FIX a la clínica, espera seguirla dentro de un año. Los ensayos de fase III son el último paso antes de solicitar la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) para comercializar un tratamiento en Estados Unidos.
“Si los ensayos de fase III confirman los resultados de los primeros ensayos, podríamos ver un producto de terapia génica aprobado para 2022. Pero es importante el si condicional”, advierte Pierce. “Con una nueva tecnología, que es muy diferente de todo lo que se había hecho antes, tomará tiempo calcular las variables”.
Entre esas variables está el tema del costo y de cómo los compradores calcularán el beneficio relativo de la terapia génica en comparación con otros productos de reemplazo de factores. Mark Skinner, JD, miembro del MASAC, presentó un resumen general de la iniciativa coreHEM en curso, que trabaja con investigadores, consejeros de pacientes y socios de la industria para desarrollar un conjunto de resultados que se puedan usar a futuro para comparar los resultados de los ensayos de terapia génica entre sí y con terapias más antiguas y establecidas.
Independientemente de los problemas de costo, una terapia génica aprobada no estaría disponible de inmediato para todas las personas con hemofilia A o B, agrega Pierce. Ninguno de los ensayos actuales ha probado los tratamientos en adolescentes o niños, por ejemplo, cuyos hígados en rápido crecimiento pueden suponer un obstáculo adicional. También siguen sin respuesta las preguntas sobre cómo manejar la respuesta variable del sistema inmunológico a algunas terapias genéticas.
Inmunidad y tolerancia
Un desafío al usar la terapia génica en diversos grupos de personas con hemofilia es el virus que se usa actualmente para administrar los tratamientos. Muchas cepas de este virus, llamado virus adenoasociado (Adeno-Associated virus, AAV), existen naturalmente en el ambiente. No causa enfermedad, pero muchas personas ya han estado expuestas a él durante su vida.
La exposición al AAV hace que el cuerpo produzca anticuerpos, que luego podrían reconocer y atacar la forma modificada del virus que se usa para administrar la terapia génica, haciendo que el tratamiento no sea efectivo. Muchos voluntarios interesados tuvieron que ser excluidos de los ensayos clínicos presentados en el taller porque tenían anticuerpos existentes contra el AAV, y esta exclusión se extenderá a futuros pacientes.
Además, incluso si una persona no tiene anticuerpos preexistentes contra el AAV, los desarrollará después de la terapia génica. Por lo tanto, actualmente, la administración es una posibilidad única. Si bien los efectos de la terapia génica parecen ser duraderos, las investigaciones realizadas hasta la fecha no pueden determinar si los efectos durarán toda la vida. Si es necesario volver a administrarse, no se puede hacer usando el mismo sistema de administración.
“En este momento, tenemos varios ejemplos de cómo la terapia génica para la hemofilia no solo puede funcionar, sino que también ofrece resultados significativos. Entonces, ¿cómo podemos ofrecer estos resultados de forma constante en los pacientes?”, preguntó Federico Mingozzi, PhD, director científico de Spark Therapeutics, durante una de sus varias charlas sobre la inmunidad.
La nueva investigación presentada este año examinó formas de sortear las limitaciones planteadas por el sistema inmunológico. Algunos de estos, como la creación de un tipo diferente de virus llamado lentivirus, al que muy pocas personas han sido expuestas, pueden portar la terapia génica y se están acercando a los primeros ensayos en humanos. Otros son interesantes, pero requerirán más trabajo de laboratorio antes de las primeras pruebas en humanos, incluidos varios sistemas de administración de genes no basados en virus, según comentó Mingozzi.
Los investigadores también están estudiando la creación del AAV para que pueda esconderse de las células inmunes circulantes. Se están examinando métodos similares para engañar o manipular el sistema inmunológico para abordar el problema del desarrollo de inhibidores, incluyendo formas de entrenar a las células inmunológicas para que ignoren los factores de coagulación recombinantes.
Nuevas terapias listas para generar un impacto significativo
La terapia génica no es la única tecnología lista para cambiar el tratamiento de la hemofilia en los próximos años. Muchas de las terapias presentadas en el taller, por ejemplo, están dirigidas a diferentes métodos más allá del reemplazo del factor. Tales tratamientos son especialmente importantes para los pacientes que desarrollan inhibidores a los productos de reemplazo del factor.
Un nuevo tratamiento, el emicizumab (ahora en el mercado como HEMLIBRA®) de Genentech, ha progresado desde un pequeño ensayo clínico en Japón presentado en el taller de 2016 a grandes ensayos en curso y completos de fase III en los que participaron más de 300 adultos y niños. En noviembre, la FDA aprobó el HEMLIBRA para uso profiláctico en los Estados Unidos en pacientes con hemofilia A e inhibidores del FVIII recombinante.
El emicizumab reemplaza la función del FVIII en la cascada de coagulación, pero su estructura no se asemeja a la del factor, por lo que los inhibidores no la reconocen. Los beneficios adicionales para los pacientes son que el emicizumab solo debe tomarse una vez a la semana, o incluso con menos frecuencia, y se administra por vía subcutánea (debajo de la piel) y no mediante infusión en la vena.
Se observaron reducciones en el sangrado de alrededor del 90 % en los datos de los ensayos en curso presentados en el taller. Los ensayos más recientes sobre el medicamento ahora están probando si el tiempo entre inyecciones se puede extender aún más, incluso una vez al mes, y qué tan bien trabaja el medicamento en pacientes sin inhibidores. Si la aprobación se extiende a más grupos de pacientes, “ese será un medicamento que tendrá un impacto significativo en la hemofilia A”, dijo Pierce.
Otra novedosa terapia subcutánea presentada en el taller de 2016 fue fitusiran. Desarrollado por Alnylam Pharmaceuticals, también ha progresado a estudios clínicos más amplios. En 2017, un ensayo se detuvo temporalmente debido a la muerte de un paciente. Desde entonces, para reducir la probabilidad de eventos de coagulación peligrosos, Alnylam ha desarrollado pautas para el manejo del sangrado voluntario cuando se usa fitusiran, según dijo Kate Madigan, MD, director médico sénior de investigación clínica de Alnylam en el taller. (Fitusiran provoca la expresión de más trombina, una proteína en la cascada de coagulación, independiente tanto del FVIII como del FIX). Actualmente, se están registrando participantes para los ensayos grandes y aleatorios de fitusiran que pudieran en algún momento llevar a la aprobación de la FDA tanto para la hemofilia A como para la B.
Otra nueva clase de medicamento en los primeros ensayos humanos está diseñada para bloquear una proteína en la cascada de coagulación llamada TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor; inhibidor de la vía del factor tisular). Al igual que el fitusiran, tales medicamentos podrían funcionar en múltiples tipos de hemofilia. Otra investigación presentada en el taller mostró tecnología en desarrollo que extiende la vida útil de los reemplazos del FVIII a una semana o más. Estos nuevos productos unen las moléculas protectoras al FVIII recombinante, lo que evita que el cuerpo quiebre el factor y le permita circular por más tiempo en el torrente sanguíneo.
Aferrarse a una cura
Cuando el taller llegó a su fin, los investigadores y los médicos tuvieron la oportunidad de escuchar a dos miembros de la comunidad de hemofilia sobre lo que necesitan y desean de las nuevas terapias.
Brendan Hayes, madre de dos hijos adultos con hemofilia A, presentó una perspectiva. El otro punto de vista vino de Radoslaw (Radek) Kaczmarek, PhD, un joven investigador de hemofilia de Varsovia, Polonia, con hemofilia A severa.
Los pacientes tienden a tener una perspectiva de “si no está roto, ¿por qué arreglarlo?” sobre el cambio de terapias, comentó Hayes, un especialista en relaciones gubernamentales de la NHF. Sus hijos pueden vivir las vidas activas que desean con un tratamiento profiláctico estándar, incluso correr una maratón o participar en un entrenamiento de CrossFit de alta intensidad, por lo que se mostrarían reacios a cambiar a una nueva terapia solo por cambiar, según dijo durante la sesión.
Kaczmarek dijo que, si bien los tratamientos de mayor duración podrían ser atractivos para algunos, él estaría más interesado en tratamientos futuros que proporcionen una disminución de los niveles del factor a largo plazo. Hayes señaló que la perspectiva de un padre podría diferir: “Cuando mis hijos eran más pequeños, si solo hubiese podido hacer las infusiones dos veces por semana en lugar de tres veces a la semana, eso habría sido algo en lo que me hubiera interesado mucho”, dijo.
Tanto Hayes como Kaczmarek reconocieron que la fiabilidad relativa de los tratamientos actuales hace que la barrera para considerar la terapia génica sea bastante alta. Solo una cura podría tentar a los hijos de Hayes o a Kaczmarek. “Tendría que proporcionar un nivel del factor que me permita seguir viviendo sin ninguna terapia de reemplazo necesaria”, dijo Kaczmarek.
Hayes también piensa las preguntas sobre la durabilidad y la seguridad a largo plazo de la terapia génica que aún deben responderse. “Si un paciente hiciera una primera ronda, ¿sería elegible para otra terapia genética en el futuro si no obtuviera los resultados que esperaba? Si tuvieran que reintroducir el factor más tarde, ¿estarían en un mayor riesgo de desarrollar inhibidores?”, preguntó.
Pero a pesar de las advertencias expresadas, “no estamos menos entusiasmados que ustedes”, dijo Kaczmarek sobre los nuevos avances en el campo. “La comunidad de pacientes realmente aprecia todos los desarrollos y todos los esfuerzos realizados en el desarrollo de estas nuevas terapias. Y lo último que diré es: No contengan su entusiasmo”.