En mayo de 2018, más de 200 personas, incluyendo a investigadores científicos, pacientes con hemofilia, activistas, profesionales clínicos y representantes del sector farmacéutico, se reunieron en Bethesda, Maryland, para el Taller del Estado de la Ciencia (SOS) "Inhibidores del factor VIII: Generar un plan nacional para investigaciones futuras" organizado por el Instituto Nacional del Corazón, el Pulmón y la Sangre (NHLBI, por sus siglas en inglés).
Los asistentes se reunieron en las instalaciones de los Institutos Nacionales de Salud para desarrollar mejores maneras de medir e investigar la formación, la prevención y el tratamiento de los inhibidores del factor VIII (FVIII), anticuerpos que destruyen el factor de coagulación infundido. Si bien se han hecho avances revolucionarios en el tratamiento de la hemofilia, los inhibidores siguen siendo la complicación más difícil, y más costosa, de la hemofilia.
Un vistazo a los inhibidores
Los estudios muestran que las personas con hemofilia e inhibidores tienen el doble de probabilidades de ser hospitalizadas por episodios hemorrágicos, sufren más hemorragias y enfermedades articulares, informan de una calidad de vida reducida y tienen un mayor riesgo de muerte que quienes no tienen inhibidores. En conjunto, el costo general de la atención de una persona con un inhibidor es de cuatro a cinco veces mayor que para alguien con hemofilia y sin inhibidor, superando 1 millón de dólares al año en algunos casos.
Cualquier persona puede desarrollar inhibidores, sin importar su edad o diagnóstico, pero son más comunes en las personas con hemofilia A grave, ya que afectan del 20% al 30% de las personas en este grupo. Otros factores de riesgo incluyen antecedentes familiares de inhibidores, grupo étnico (las personas negras e hispanas presentan un mayor riesgo) y el tipo de mutación del gen de la hemofilia. A pesar de estos factores conocidos, es difícil predecir quiénes desarrollarán inhibidores, y también lo es su prevención y tratamiento.
El taller
Con estos antecedentes, el objetivo del Taller SOS fue "solicitar aportaciones de todas las partes interesadas de la comunidad de la hemofilia en EE. UU., así como de colaboradores internacionales, para el desarrollo de un plan coordinado y colaborativo, a nivel nacional, para futuras investigaciones básicas, traslacionales y clínicas enfocadas en la inmunogenicidad del factor VIII (FVIII) y en la prevención y erradicación del inhibidor del FVIII", según se expresó en un resumen ejecutivo del taller publicado en la revista Haemophilia.
El Taller SOS 2018 evolucionó de una cumbre de partes interesadas en el monitoreo de inhibidores, organizado en enero de 2017 por la División de Trastornos Sanguíneos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés). Esa cumbre identificó la necesidad de un plan científico coordinado a nivel nacional sobre los inhibidores.
Después de la cumbre de enero, el grupo de trabajo para la prevención y erradicación de inhibidores del Consejo Asesor Médico y Científico (MASAC, por sus siglas en inglés) de la Fundación Nacional de la Hemofilia (NHF, por sus siglas en inglés), en colaboración con el NHLBI, desarrolló el concepto del Taller SOS. El grupo de MASAC estableció cuatro grupos de trabajo para identificar prioridades y hacer recomendaciones. La composición de estos grupos de trabajo fue deliberadamente diversa, abarcando a investigadores y personas con hemofilia, junto con representantes de grupos de apoyo a pacientes, centros de tratamiento de hemofilia y el sector farmacéutico. Las conclusiones del grupo de trabajo se presentaron para su debate en el Taller SOS y también se publicaron en cuatro artículos separados en la revista Haemophilia.
Las conclusiones
Grupo de trabajo 1
Objetivo: Establece prioridades científicas e innovar estrategias de implementación para realizar ensayos de prevención y erradicación de inhibidores.
En el taller y en el artículo en Haemophilia del grupo de trabajo 1, "El plan nacional para los ensayos clínicos futuros de inhibidores del factor VIII", se propusieron dos conceptos de ensayos clínicos, uno para prevención de inhibidores y uno para erradicación de inhibidores.
El concepto de ensayos de prevención estudiaría si el tratamiento semanal con emicizumab (Hemlibra) combinado con FVIII concentrado es "superior al FVIII solo semanal para reducir la tasa de formación de inhibidores" en personas con hemofilia A grave. El ensayo de erradicación probaría "la capacidad de la terapia génica para inducir la tolerancia al FVIII o para romper la tolerancia al FVIII después de la transferencia génica" en adultos con hemofilia A grave e inhibidores en los cuales la inducción de tolerancia inmunitaria no ha sido exitosa.
El artículo del grupo de trabajo también delineó un plan para un grupo de infraestructura para ensayos clínicos de hemofilia, que incluiría a socios federales, fundaciones, organizaciones del sector, aseguradoras, consumidores y asociaciones profesionales. Este grupo aprobaría y priorizaría los conceptos de ensayos, con el fin de desarrollar "ensayos clínicos con validez científica y oportunos".
Grupo de trabajo 2
Objetivo: Evaluar el estado actual y recomendar el mejor estado futuro para la recolección de información y muestras biológicas en el Siglo XXI durante toda la vida, para apoyar a las empresas de investigación clínica de EE. UU.
En su artículo en Haemophilia, "El plan nacional para recolección de datos y muestras y estudios observacionales de cohortes en el Siglo XXI", el grupo de trabajo 2 identifica "desafíos en gestión, estandarización y armonización de datos" que evitan "el intercambio de información entre sistemas". También resalta que "actualmente no existe una recolección sistemática de muestras biológicas a nivel nacional".
Para lograr avances en la investigación y la atención, el grupo de trabajo recomienda que el sistema de recolección de información "reciba datos estandarizados y armonizados de múltiples fuentes generadas por los pacientes y los profesionales clínicos" y convoca a la creación de un repositorio centralizado de muestras biológicas con "la capacidad para realizar el procesamiento de muestras en tiempo real". Estas acciones son esenciales para maximizar la información científica obtenible de la limitada población de personas con inhibidores.
El grupo de trabajo también identificó otras áreas de mejora, que incluyen utilizar y apoyar a los centros de tratamiento de hemofilia para la recolección de datos y muestras; lograr la participación de las personas con hemofilia en todas las etapas de los estudios y dar a los participantes en los estudios retroalimentación oportuna; capacitar a los proveedores de atención e investigadores en la protección de investigación en seres humanos; y capacitar a los investigadores, el personal clínico y los participantes en los estudios sobre los problemas del intercambio de datos.
Grupo de trabajo 3
Objetivo: Desarrollar las prioridades científicas para adquirir una comprensión práctica de la inmunogenicidad del FVIII y la inmunología de la respuesta del huésped y la tolerancia al FVIII, para informar los modelos predictivos del desarrollo de inhibidores y los nuevos objetivos terapéuticos.
Tomando en cuenta su encargo de priorizar las investigaciones básicas y traslacionales de la respuesta inmunitaria al FVIII para predecir mejor el desarrollo de inhibidores y nuevas maneras de tratarlos, el grupo de trabajo 3 delineó tres objetivos- El grupo ponderó los objetivos "con base en el esfuerzo requerido y el efecto potencial, e identificó estrategias, métodos, tecnologías y modelos para completar los estudios".
Los tres objetivos se resumieron en el artículo del grupo en la revista Haemophilia, "El plan nacional para futuras investigaciones básicas y traslacionales para entender la inmunogenicidad del factor VIII". La primera prioridad es estudiar las "señales de activación y la regulación inmunitaria que forman la respuesta al FVIII". La segunda es la "utilización de estrategias sin animales (in silico, genéticas, -ómicas, in vitro) para ayudar a predecir la formación de inhibidores". La tercera es "¿cómo se determinan la inmunogenicidad y la tolerancia en términos del sitio de expresión de FVIII, su estructura y su factor de von Willebrand?".
El grupo de trabajo 3 también delineó estrategias para recolección de muestras biológicas y sugirió que "el avance de la ciencia básica y la inmunología clínica en el campo de la formación de inhibidor del FVIII se beneficiaría en gran medida con el reclutamiento de científicos de diversas disciplinas".
Grupo de trabajo 4
Objetivo: Considerar el diseño de estudios longitudinales que inicien en el período antenatal/neonatal y el uso de nuevas tecnologías para entender mejor los inhibidores de la hemofilia.
Aunque es posible desarrollar inhibidores a cualquier edad, por lo general aparecen en los niños pequeños poco después de iniciar las infusiones de FVIII. Como señala el grupo de trabajo 4 en su artículo en la revista Haemophilia, "El plan nacional para cohortes longitudinales desde el embarazo/nacimiento para estudiar la inmunogenicidad del factor VIII", el hecho de que los inhibidores usualmente se desarrollan en la infancia "sustenta la hipótesis de que la capacidad del sistema inmunitario para responder al FVIII exógeno se establece durante el período antenatal/neonatal". Por lo tanto, el estudio de niños en el útero y como recién nacidos "ofrecería las primeras teorías sobre los factores que influyen en el desarrollo de inhibidores antes de la primera exposición" al FVIII.
Para lograr lo anterior sería necesario enrolar a mujeres embarazadas portadoras de hemofilia y a sus hijos en el grupo de estudio a largo plazo. El grupo de trabajo 4 sugiere que esto podría lograrse con actividades de acercamiento por parte de los centros de tratamiento de hemofilia, el CDC y con campañas públicas de concientización realizadas por organizaciones dedicadas a los trastornos hemorrágicos, como la NHF y la Fundación para Mujeres y Niñas con Trastornos Hemorrágicos. El grupo de trabajo señala que los "pacientes con hemofilia y sus familias han sido muy receptivos a las investigaciones".
Por supuesto, reunir información y muestras de esta nueva cohorte es el primer paso. El grupo de trabajo también se refirió a cómo los "avances técnicos en -ómica y biología informática podrían hacer nuevos descubrimientos en esta área y permitir trabajar con muestras pequeñas". Y el grupo de trabajo resaltó la manera en que "serán necesarios conocimientos y experiencias multidisciplinarias para lograr descubrimientos revolucionarios sobre hemofilia", sugiriendo capacitación multidisciplinaria para expertos en campos como hemostasis, inmunología, genómica, epidemiología, bioética, bioestadística y ciencia de datos.
Siguientes pasos
"El efecto del SOS ya puede observarse en los diseños de los estudios de investigación que se están iniciando o desarrollando a través de la Red Estadounidense de Trombosis y Hemostasis", dice Steven Pipe, MD, presidente del MASAC y director médico del Programa de Hemofilia y Trastornos Hemorrágicos Pediátricos y director médico del Laboratorio de Coagulación Especial de la Universidad de Michigan. "Esta investigación está estableciendo estudios con cohortes en pacientes sin tratamiento previo y cohortes diseñadas para describir el efecto de las nuevas terapias, como emicizumab y terapia génica". Además, dice Pipe, "Nuevos subsidios del NHLBI se enfocarán en implementar los principios de investigación identificados en el SOS. También anticipo que los grupos internacionales de investigación considerarán implementar estos principios de investigación central para sus investigaciones sobre la prevención y erradicación de inhibidores".
Para lograr los objetivos del Taller SOS será necesario hacer mejoras en la infraestructura de investigación, aumentar el financiamiento y hacer un compromiso de ampliar la capacitación en la comunidad de investigación. "Será necesario abordar apropiadamente las necesidades de infraestructura y la implementación de cohortes prospectivas", dice Pipe. Todos estos son elementos esenciales para el éxito del Plan Nacional para Investigaciones Futuras sobre inhibidores.
En un resumen ejecutivo, el Comité de Dirección Ejecutiva del Taller reconoció otro elemento esencial para el éxito: la comunidad de la hemofilia. "La participación de toda la comunidad de la hemofilia es crucial para el éxito del futuro proyecto nacional de investigación", escribieron los autores. "Las personas con hemofilia y sus familias están en el núcleo de la recolección de información y muestras de este plan nacional para la investigación de inhibidores durante toda la vida. Idealmente, se pedirían y estudiarían las perspectivas de las personas con hemofilia en de todos los objetivos científicos de este plan nacional".